Uno studio internazionale guidato dall’Università Statale di Milano e pubblicato su Nature Communications, con un’approfondita analisi biochimica, chiarisce gli effetti di una mutazione genetica su una proteina e ne spiega la tendenza a formare aggregati amiloidi tossici. La proteina beta‐2 microglobulina, mutata in posizione 76, perde la sua stabilità e aggrega formando vasti depositi di fibre amiloidi nei tessuti dei pazienti affetti (fegato, milza, reni, ghiandole salivari) causando problemi cronici di disfunzionalità intestinale ed elevato calo ponderale. Le caratteristiche biochimiche causa dell’elevata tendenza all’aggregazione tossica erano ancora ignote. Il team scientifico coordinato da Stefano Ricagno e Carlo Camilloni del Dipartimento di Bioscienze, nell’ambito di una collaborazione internazionale con il CNRS e la Scuola Normale di Lione, l’University College di Londra, l’Università di Cambridge e lo European Synchrotron Radiation Facility di Grenoble, si è concentrato sull’individuazione delle caratteristiche biochimiche e biofisiche peculiari del mutante tossico rispetto alla proteina presente in persone sane. Le due varianti proteiche sono state studiate usando cristallografia a raggi X, risonanza magnetico nucleare e simulazioni di dinamica molecolare. Lo studio dimostra che la mutazione rende la struttura della proteina meno stabile e soprattutto più dinamica facendo sì che le molecole perdano facilmente la propria struttura (sana) e formino delle fibrille amiloidi tossiche per l’organismo del paziente.

 

Le Marchand, T., et al. (2018). Conformational dynamics in crystals reveal the molecular bases for D76N beta-2 microglobulin aggregation propensity. Nature Communications, 9(1), 1658. http://doi.org/10.1038/s41467-018-04078-y